Полимодальный инъекционный подход к веднию пациентов со структурными изменениями лица в рамках интегральной терапевтической стратегии

    Райцева Стелла Сергеевна

    к.м.н., врач - дерматовенеролог, косметолог, онкодерматолог, тренер -          инвайзер международного класса, научный руководитель УИЦ «ЭсТе»,      эксперт ГК «Здоровье cемьи» и «М-СИТИ», Москва

     Интегральный (от латинского integralis – «составляющий целое») –       неразрывно связанный, цельный, единый, совокупный, кумулятивный.

Википедия

С каждым годом роль инъекционных технологий в эстетической медицине возрастает. Это связано с тем, что врачи и пациенты все чаще делают выбор в пользу малоинвазивных методов коррекции, которые обеспечивают максимальный результат при минимальной агрессии, что позволяет пациентам выглядеть естественно. В соответствии с современными тенденциями при выборе тех или иных инъекционных методов и препаратов для достижения оптимальных эстетических результатов выделяют кожный и структурный компоненты старения мягких тканей лица и шеи. Кожный компонент старения сопровождается атрофией эпидермиса и дермы, снижением синтеза эндогенных компонентов, накоплением фрагментированных форм коллагена и эластина, что приводит к снижению каркасных свойств кожи. В свою очередь, при структурных изменениях происходит инволюция мышечно-апоневротической системы лица, нарушается тонический баланс мышц леваторов и депрессоров, прогрессирует ослабление фиброзных перегородок, растяжение и дряблость связок, нарастает атрофия,   перераспределение и диспозиция жировых пакетов лица.

Все перечисленные изменения тесно взаимосвязаны между собой в едином симптомокомплексе, характеризуются как индивидуальной спецификой, так и степенью выраженности. Поэтому для достижения оптимальных клинических результатов требуются разные терапевтические стратегии [1–3]. По данным американского общества пластических хирургов (ASAPS), среди малоинвазивных процедур коррекции для решения проблем, связанных со структурным компонентом старения мягких тканей лица и шеи, в течение многих лет приоритетными остаются методы эстетической ботулинотерапии (ЭБТ) и контурной инъекционной пластики (КИП) с использованием филлеров на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты (ГК) [4]. Ранжированные данные мультицентровых исследований и консенсусов свидетельствует о том, что по популярности запросов со стороны пациентов ЭБТ занимает первое, КИП – второе места [5–8]. Медико-социологические исследования, проведенные в России, подтверждают данные американских коллег и свидетельствуют о высокой оценке эффективности этих методов инъекционной коррекции как специалистами, так и пациентами [9, 10]. Востребованность представленных  методов  связана  с их безопасностью, малой травматичностью, хорошей переносимостью, предсказуемым достаточно продолжительным терапевтическим    эффектом и возможностью существенно влиять на качество жизни пациентов, улучшая их психоэмоциональное состояние [10–14].

Сочетанное применение гиалуроновых филлеров и БТА стало новой терапевтической парадигмой эстетической медицины [5–8]. Периодически повторяемые курсы ЭБТ и КИП существенно замедляют процессы инволюции мягких тканей лица и шеи. А регулярные поддерживающие процедуры со временем приводят к уменьшению доз БТА и объема филлеров, что свидетельствует о накопительном потенциале обоих методов [15]. Доказано, что периодические инъекции БТА в течение длительного времени приводят к выравниванию не только динамических, но и статических морщин, что значительно улучшает микрорельеф кожи. В связи с этим на сегодняшний день активно обсуждается возможное позитивное влияние БТА на фибробласты дермы [16, 17]. Также параллельно дискутируется и способность гиалуроновых филлеров влиять на синтетическую функцию фибробластов, стимулировать в коже синтез эндогенного коллагена и гиалуроновой кислоты, улучшая такие базовые  характеристики  кожи, как влажность, тонус, микро- и макро-рельеф. По  данным ряда  исследователей, стабилизированная ГК, введенная в жировые пакеты лица с целью волюмизации, способна стимулировать пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток жировой ткани в адипоциты. В долгосрочной перспективе это может способствовать естественному приросту объема ткани. Поэтому объемный эффект достигается не только пассивным присутствием материала, но и активными процессами реструктуризации жировых пакетов лица [18–20]. Таким образом, имея в виду «биохимические» точки соприкосновения БТА и препаратов стабилизированной ГК, мы можем успешно решать широкий круг эстетических проблем, связанных со структурными изменениями лица, и, кроме того, опосредованно воздействовать на кожный компонент старения [21–25].

На сегодняшний день оба направления продолжают активно эволюционировать и развиваться как важные методы эстетической геропротекции. И связано это не только с обновлением стратегий и тактик ведения пациентов с эстетическими проблемами, но и с появлением новых данных о механизмах действия БТА и гиалуроновых филлеров, что стимулирует разработку и появление современных, более совершенных препаратов, имеющих улучшенный профиль безопасности и полимодальные терапевтические  характеристики  [16, 20, 26].

Актуальность

С позиций актуальности и востребованности рассмотренных выше инъекционных методов была сформулирована интегральная стратегия ведения пациентов со структурными изменениями мягких тканей лица и шеи. Интегральный подход подразумевает синтез в единую модель методов ЭБТ и КИП с использованием современных высокотехнологичных препаратов, дополняющих действие друг друга. Для реализации предложенной стратегии нами были выбраны премиальные бренды – первый российский нейропротеин Релатокс® и современная инновационная линейка американских гиалуроновых филлеров Liquidimplant™. Основанием для выбора препаратов послужила их высокая безопасность и эффективность в протоколах монотерапии, которые достигаются благодаря улучшенным характеристикам состава, уникальной технологии производства и очистки.

Обоснование выбора нейропротеина Релатокс®

Регулярное появление новых данных о молекулярных механизмах действия нейропротеинов стимулирует разработку и синтез современных лекарственных препаратов БТА с улучшенным профилем безопасности и эффективности. К таким препаратам относится первый российский ботулотоксин премиум-класса – Релатокс®.

Нейропротеин Релатокс® выпускается одним из крупнейших национальных производителей высокоочищенных иммунобиологических препаратов АО «НПО «Микроген». Предприятие имеет давнюю историю, входит в тройку лидеров отечественного фармацевтического рынка и гарантирует высокие стандарты качества всей выпускаемой им продукции. Несмотря на большой опыт работы с ботулотоксинами, приступая к производству препарата Релатокс®, ведущими специалистами АО «НПО «Микроген» были дополнительно разработаны и внедрены передовые технологии культивирования и очистки. В результате удалось создать оригинальный нейропротеин высокого качества, который по целому ряду параметров и технологических характеристик не только не уступает известным зарубежным аналогам, но и превосходит их (табл. 1), являясь единственным БТА, который выпускается на предприятии полного цикла [27–30].

Препарат с блестящими результатами прошел все стадии доклинического контроля на лабораторных животных и клинические исследования на добровольцах (регистрационное удостоверение № ЛП-001593, лицензия № 00313- ЛС от 16.01.2018 г. на применение Релатокса® для лечения блефаро-спазма и мимических морщин верхней, средней и нижней третей лица). По результатам клинических исследований было доказано, что профили безопасности, переносимости и эффективности препарата Релатокс® сопоставимы с соответствующими характеристиками препарата Ботокс® [40]. При внутримышечном введении Релатокс®, так же как и другие препараты БТА, блокирует транспортные белки синаптической передачи, обеспечивает прямое ингибирование нервного импульса к мышечным волокнам на уровне нервно-мышечного синапса и способствует развитию выраженной обратимой релаксации мышц, уменьшению боли в них и разглаживанию гиперкинетических морщин и складок. В конечном итоге это положительно влияет не только на внешний вид пациентов, но  и способствует улучшению качества их жизни [10, 14, 16, 41–45].

Особенностью препарата Релатокс® является тенденция к более выраженному релаксирующему действию и более длительному сохранению терапевтического эффекта по сравнению с препаратом Ботокс® [40]. В клинической практике это приводит к снижению как локальных, так общих суммарных доз препарата, что было доказано в многолетнем исследовании на 139 добровольцах (табл. 2) [48]. Проведенное клиническое исследование показало высокую терапевтическую эффективность, безопасность и гипоаллергенность препарата Релатокс® при коррекции эстетических проблем динамического генеза у пациентов с разными морфотипами старения, стадией инволюционных изменений и типами мышечной активности. Средняя продолжительность релаксирующего эффекта составила 5,5±2,6 месяца. При повторных инъекциях (2–6 процедур) продолжительность клинического эффекта достоверно не снижалась (p<0,05). Высокий профиль эффективности и безопасности ЭБТ с использованием препарата   Релатокс®     подтверждался высокими показателями удовлетворенности пациентов и врачей (средний балл по GAIS – 2,85 при максимальном значении – 3) [46–48].

В настоящее время инъекции препарата Релатокс® по зарегистрированным эстетическим  показаниям получили более 1 500 000 человек во всех субъектах Российской Федерации (данные официальной статистики за период с 01.03.2014 по 01.03.2018).

В профильных журналах опубликовано более 30 печатных работ, в том числе 13 клинических исследований, которые раскрывают возможности использования препарата Релатокс®, как в протоколах монотерапии, так и в комбинации с другими методами эстетической коррекции [39, 40, 46–60]. В инструкцию по применению препарата Релатокс® от 19.09.2016 внесены изменения о расширении показаний и возможности назначения данного нейропротеина при лечении спастичности мышц верхней конечности после перенесенного ишемического инсульта [41]. В настоящее время завершены клинические исследования по изучению безопасности и эффективности Релатокса® в терапии аксиллярного гипергидроза. Получено разрешение на проведение клинических испытаний препарата для коррекции тяжей платизмы. Организованы и активно ведутся многоцентровые исследования для расширения показаний к применению  препарата  Релатокс® в неврологии (ДЦП, различные виды спастичности, лечение хронической мигрени, дисфункции мочевого пузыря и др.) [14, 45, 61–66]. Таким образом, резюмируя четырехлетний опыт активного применения в клинической практике препарата Релатокс®, можно с уверенностью говорить о том, что в настоящее время данная торговая марка нейропротеина прочно занимает свои позиции в нише БТА на территории Российской Федерации. Высокая степень удовлетворенности врачей и пациентов полученными результатами ЭБТ с использованием нейропротеина Релатокс®  в значительной мере повышает уровень доверия к препарату как в профессиональном сообществе, так и у пациентов разных социальных групп, что способствует активному внедрению Релатокса® в повседневную клиническую практику.

Обоснование выбора инъекционных имплантатов Liquidimplant™

Смена эстетической парадигмы с переходом от двухмерного, плоскостного восприятия лица с фокусом на коррекцию морщин, к трехмерному – стерео-фокусному, учитывающему потерю тканями объема, повысила требования, предъявляемые к инъекционным имплантатам [6–8, 67]. Возможно, именно этот факт является одной из главных причин роста и расширения арсенала филлеров на современном эстетическом рынке. Все компании-производители постоянно совершенствуют технологические циклы производства и стремятся создать свой идеальный материал для инъекционной контурной пластики [20, 68–73].

Анализ данных литературы не оставляет никаких сомнений в том, что для восстановления утраченных объемов мягких тканей лица и коррекции морщин безусловными лидерами на сегодняшний день остаются моно-компонентные препараты на основе стабилизированной ГК неживотного происхождения. Объясняется это не только тем, что гиалуроновые филлеры безопасны и хорошо переносятся пациентами в долгосрочной перспективе. С терапевтических позиций они позволяют решать широкий круг проблем, связанных с реконструктивным и эстетическим моделированием различных анатомических областей лица за счет качественного восполнения утраченных тканями объемов [74–80].

Важным этапом успешной коррекции является выбор сертифицированных препаратов с высоким профилем безопасности, пластичности и стабильности. С этой точки зрения, одним из последних профессиональных открытий можно считать инновационную премиальную коллекцию гиалуроновых филлеров Liquidimplant™ от компании NovaCutis, Inc., USA. Биодеградируемые имплантаты на основе гомогенного стерильного апирогенного геля стабилизированной ГК неживотного происхождения Liquidimplant™ присутствуют на международном рынке более четырех лет (CE 608214 от 19.12. 2013). Производятся в полном соответствии со всеми стандартам FDA и удовлетворяют требованиям сертификации ISO 10993 и BSI. Препараты зарегистрированы на территории Российской Федерации (регистрационное удостоверение № РЗН 2016/5206 от 10.01.2017).

Благодаря запатентованной ноу-хау-технологии пространственной стабилизации ГК в процессе многоступенчатого кросслинкинга в препаратах Liquidimplant™ создаются долгосрочные сшивки между различными цепями ГК при минимальном количестве молекулярного спейсера BDDE. В то же время малоэффективные внутримолекулярные связи между участками одной и той же цепи исключаются. Технология производства препаратов дополнена двойной биоферментативной очисткой и высокой степенью гомогенезаци. Особенности производства препаратов Liquidimplant™ выводят  гиалуроновые имплантаты на принципиально новый технологический уровень, гарантируя высокую степень безопасности и прекрасные терапевтические результаты (рис. 1).

Обладая  превосходными  показателями эластичности, когезивности и пластичности, препараты безболезненны и легки при введении. Равномерно распределяются в тканях, оказывают выраженный волюмизирующий, лифтинговый и увлажняющий  эффекты. В результате этого они прекрасно восполняют утраченные мягкими тканями лица объемы, при этом разглаживаются морщины/складки различной степени выраженности, нивелируются проявления гравитационного птоза и опосредованно улучшаются качественные характеристики кожи. Реализация представленных клинических эффектов наступает за счет полимодальных свойств ГК, входящей в состав филлеров Liquidimplant™. В месте введения препаратов создается высокостабильная гидрофильная матрица, поддерживающая заданный объем. В процессе биодеградации из матрицы происходит постепенное высвобождение молекул высокомолекулярной ГК, которые, взаимодействуя со специфическими рецепторами на мембране клеток, активизируют пролиферативные и, возможно, синтетические процессы в соединительной ткани. Запущенные ГК регенеративные процессы вносят свой вклад не только в поддержание объемного эффекта, но и способствуют повышению качества кожи над введенным материалом [18–20]. Гели коллекции Liquidimplant™ благодаря трехуровневой модификации вязкости при одинаково высокой концентрации ГК (25 мг/мл) и одинаково «нежной» гомогенной консистенции могут использоваться единовременно при коррекции разных зон, дополняя действие друг друга. Это позволяет легко миксовать препараты между собой и решать широкий спектр эстетических проблем [81–87]. Высокий профиль стабильности наряду с низкими постинъекционными рисками развития отеков и миграций гарантируют комфортную непродолжительную реабилитацию и естественный долгосрочный клинический результат (табл. 3).

Таким образом, врачам и пациентам обеспечена высокая степень уверенности и комфорта при выполнении инъекций, а также совершенная удовлетворенность результатом и длительностью достигнутого эффекта. Вышесказанное подтверждают данные первого всероссийского мульцентрового исследования филлеров Liquidimplant™, которое было проведенно в 2017 г. компанией «Бьюти Эксперт». В исследовании приняли участие 105 врачей из 62 клиник Российской Федерации. По разным показаниям процедуры КИП получили 352 пациента. При совокупной оценке показателей пластичности, равномерного распределения в тканях, легкости моделирования препараты продемонстрировали высокую степень  эффективности: отличные результаты составили 92,3%, хорошие – 7,7%. Согласно полученным данным филлеры линейки Liquidimplant™ позволят достигать оптимального эстетического результата сразу же после первой коррекции. Это подтверждается высокими показателями удовлетворенности врачей и пациентов результатами моделирования:

в среднем 2,9 балла (при максимальной оценке – 3 балла) по шкале GAIS. Мультицентровое исследование*, проведенное нашими американскими и европейскими коллегами с участием 87 врачей из 15 стран, в которое были включены 905 добровольцев, согласуются с полученными данными.

Цель исследования

Обосновать интегральный подход к инъекционной коррекции, построенный на микшировании взаимодополняющих подходов ЭБТ и КИП с использованием современных высокотехнологичных  препаратов  –  нейропротеина Релатокс®  и гиалуроновых филлеров Liquidimplant™ с целью оптимизации тактики ведения пациентов, имеющих разные морфотипы старения, степень выраженности инволюционных изменений мягких тканей лица и шеи и типы мышечной активности.

Задачи исследования

• Получить дополнительную информацию о безопасности и эффективности  препаратов  Релатокс®    и Liquidimplant™.
• Уточнить локальные и общие средние терапевтические дозы для Релатокс® и объемы для Liquidimplant™.
• Определить динамические показатели проводимой терапии и уточнить длительность клинического эффекта.
• Определить удовлетворенность пациента и врача результатами процедуры.

Дизайн исследования

За период с 01.02.2017 по 01.02.2018 на базах учебных центров компаний

«Здоровье семьи» и «Бьюти Эксперт» (Москва, Россия) было проведено открытое проспективное исследование. Путем случайной выборки в исследовании приняли участие 33  социально активные практически здоровые женщины в возрасте от 35 до 63 лет (средний возраст 47,2±6,2 лет). Всем добровольцам в рамках интегральной стратегии проводилась комбинированная инъекционная коррекция инволюционных изменений мягких тканей лица  нейропротеином  Релатокс® и гиалуроновыми филлерами линейки Liquidimplant™. Из общего числа исследуемых 12 (36,4%) человек ранее получали комбинированную коррекцию другими препаратами БТА и филлерами на основе стабилизированной ГК (в среднем  3,6±2,5  раза).  Добровольцы отбирались соответственно критериям включения/исключения.

Критерии включения:  отсутствие у участников исследования на момент проведения инъекционной коррекции дерматозов и заболеваний внутренних органов, которые могли бы повлиять на результаты исследования или вызвать аллергическую реакцию.

Критерии исключения: возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам препаратов в анамнезе; активная бактериальная, вирусная или грибковая инфекции в месте предполагаемых инъекций; гемофилия и гематологические заболевания; инфекционные заболевания (гепатиты, ВИЧ, сифилис); выраженный гравитационный тканей лица IV стадии; любые инъекционные процедуры, перенесенные пластические операции, механические, химические и лазерные абляции в течение шести месяцев до включения в исследование;  беременность,  лактация; тяжелые соматические заболевания в стадии обострения и/или аутоиммунные заболевания, коллагенозы; заболевания, связанные с нарушением нервно мышечной передачи; высокая степень миопии и закрыто угольная глаукома; прием антибиотиков – аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, полимиксинов и курареподобных миорелаксантов. До проведения процедуры все исследуемые были осмотрены врачом дерматологом-косметологом, заполняли стандартизованную анкету и подписывали протокол добровольного информированного согласия,  составленного в соответствии с принципами GCP и Хельсинкской декларации по правам человека. В ходе исследования были использованы анамнестические, объективные клинические методы [1, 3, 76, 88– 91], клинический и фотодокументальный мониторинг (табл. 4).

По совокупной оценке клинико- анамнестических данных были сформулированы базовые объективные предикторы (прогностические факторы) для реализации интегрального под- хода при проведении полимодальной терапии препаратами Релатокс® и Liquidimplant™ (табл. 5).

Полученные при анализе базовых предикторов данные сопоставлялись с международной оценочной шкалой выраженности морщин/складок WSRS (разработанной специально для оценки морщин по фотографии) и со стадиями выраженности потери объема и проявлений птоза мягких тканей лица [76, 97]. По сумме набранных баллов все пациенты были разделены на три группы наблюдения, они же – сравнения (табл. 6).

Из 33 исследуемых у 20 (60,6%) человек при осмотре были выявлены изолированные или сочетанные возрастные и конституциональные эстетические риски. Наиболее часто регистрировались заметные или выраженные признаки гравитационного птоза и депрессии мягких тканей – 18 человек; анатомический избыток кожи верхних век или сформированные грыжи верхних и/или нижних век – 18 человек; повышенная склонность к отекам (пастозность) – 16 человек; пластические операции в анамнезе – 4 человека; индивидуальные особенности архитектоники лица – диспропорция верхней, средней и нижней третей лица – 15 человек; узкий лоб – 5 человек, широкая переносица – 3 человека, высокий лоб и низко расположенные брови – 10 человек, асимметрия бровей – 6 человек.

Оценка результатов

Эффективность терапии оценивали при визуальном осмотре через 7, 14, 30, 60, 90, 120 и 180 дней после проведения процедуры. Далее осмотр  проводился по мере снижения терапевтического эффекта. Динамику на проводимую терапию оценивали визуально и по фотографиям, придерживаясь балльной оценки выраженности инволюционных изменений мягких тканей лица и шеи (см. табл. 6). Клинический эффект определялся как выраженный, умеренно выраженный, незначительный и отсутствие результата. Удовлетворенность пациента и врача итогами коррекции оценивали на основании международной оценочной шкалы GAIS (Global Aesthetic Improvement Scale) и визуальной аналоговой шкалы VAS (Visual Analog Scale). Для статистической обработки данных использовали статистическую программу SPSS v.13.0. Данные представляли в виде средних значений ± ошибка средней (M ± m). Достоверность динамики измеряемых  параметров  оценивали  с использованием тьюки-теста. Различия считали статистически  значимыми  при значении p<0,05.

Протокол интегральной стратегии

1. Перед процедурой проводилось фотографирование пациента в покое и при выполнении динамических (мимических) проб.
2. Демакияж, тщательная дезинфекция кожи  и разметка  областей коррекции.
3. Процедура ЭБТ выполнялась без анестезии. Процедура КИП при отсутствии противопоказаний и низком пороге болевой чувствительности выполнялась после топической анестезии кремом Эмла®,  который  наносился  на 30 минут под окклюзионную повязку.
4. Инъекционные манипуляции выполнялись при максимально комфортном положении пациента сидя с фиксированным затылком.
5. Препарат Релатокс® восстанавливался согласно инструкции – флакон 50 ЕД в 1 мл, флакон 100 ЕД – в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида соответственно. По рекомендации производителя восстановленный препарат выдерживался при комнатной температуре 7–10 мин и во избежание ошибок в расчетах, срыва иглы, вытекания препарата для инъецирования использовали инсулиновые шприцы с несъемной иглой объемом 1 мл на U 40, 50, 100. Придерживаясь инструкции, введение  препарата   осуществлялось в соответствии со средними оттитрованными локальными и общими дозами (см. табл. 2).
6. При проведении КИП линейкой гиалуроновых филлеров Liquidimplant™ принимались во внимание следующие объективные критерии: морфотип старения; толщина кожи (тонкая, умеренно-плотная, плотная); балльная оценка выраженности инволюционно-депрессивных дефектов мягких тканей лица и шеи (см. табл. 6); анатомические особенности моделируемой области; индивидуальные особенности мимики пациента. Исходя из сопоставления предложенных критериев, определялась плотность препарата выбора или микста препаратов в пределах линейки Liquidimplant™. Средний объем филлера при первой и повторных коррекциях зависел как от стадии потери объема и выраженности птоза, так  и от  количества моделируемых одномоментным способом   анатомических   областей. У всех пациентов базовые и дополнительные процедуры контурной пластики проводились в средних допустимых объемах по авторским или заимствованным техникам с использованием игл и/или канюль [20, 67, 73, 76, 87, 98–105].

Результаты

Структурный анализ групп пациентов (табл.7) свидетельствует о том, что деформационный морфотип старения достоверно чаще преобладает в общей структуре морфотипов и составляет 54,5% от общего числа исследуемых (p<0,05). Наиболее часто – в 48,5% случаев – рассмотренный морфотип регистрируется у пациентов II и III групп наблюдения. При этом достоверных различий по другим морфотипам не было установлено.  При  суммарной оценке мелкоморщинистый (15,2%), усталый (12,1%) и комбинированный (18,2%) морфотипы старения составляли 45,5% соответственно  от общего числа добровольцев.

Оценивая преобладающие типы мышечной активности, можно констатировать, что абсолютное лидерство у наблюдаемых из всех групп принадлежит пациентам с мышечной активностью, развитой по гиперкинетическому типу – 54,5%. При сравнительном ранжировании в группах добровольцев гиперкинетический тип мышечной активности не имеет статистически значимых различий, однако достоверно чаще регистрируется в об- щей структуре исследуемых по сравнению с другими типами мышечной активности – нормокинетическим и гипертоническим (18,2% и 27,3% соответственно) (p<0,05). При этом, сравнивая группы пациентов, нельзя не отметить, что мышечная активность, развитая по гипертоническому типу, статистически значимо преобладает у пациентов II и III групп наблюдения и не регистрируются в I группе (p<0,05).

ЭБТ препаратом Релатокс® у пациентов всех трех групп наблюдения с одинаковой частотой выполнялась с целью таргетной корреции гиперкинетических морщин верхней, средней третей лица и при гипертонусе подбородочной мышцы. При этом используемые локальные и суммарные дозы достоверно не отличались. Средняя локальная доза при совокупной коррекции мышц межбровья (mm. procerus, corrugators и depressor supercilii) составила 11,5±0,30 ЕД. При коррекции горизонтальных морщин во фронтальной области (m. frontalis) – 6,25±0,21 ЕД. При коррекции мимических морщин в средней трети лица, таких как «гусиные лапки», Релатокс® вводился в наружную порцию m. orbicularis oculi в средней дозе 6±0,76 ЕД с каждой стороны.

«Кроличьи линии» устранялись путем расслабления поперечной порции m.nasalis в средней дозе 2,2±0,57 ЕД с каждой стороны. При коррекции гипертонуса m. mentalis средняя суммарная доза Релатокса® была равна 4,4±0,14 ЕД. Статистически значимые различия были получены при проведении ЭБТ в нижней трети лица, наиболее часто обратимая релаксация проводилась препаратом Релатокс® у пациенток II и III групп наблюдения (p<0,05). При коррекции морщин в нижней трети лица у пациенток II–III групп расслаблялись m.depressor anguli oris в средней локальной дозе 2,51±0,12 ЕД с каждой стороны и m. orbicularis oris – 4,12±0,27 ЕД.

При проведении КИП коллекцией филлеров Liquidimplant™ среди наиболее частых запросов, по которым не наблюдалось достоверных различий у пациентов наблюдаемых групп, следует выделить процедуру коррекции морщин /складок /заломов, проведенную пациентам всех групп (100,0%). Объемную пластику губ и векторный лифтинг – 75,8% и 72,7% соответствен- но от общего числа исследуемых.

При проведении объемной пластики у пациентов II и III групп достоверных различий не наблюдалось. Статистически значимые различия при проведении объемного моделирования регистрировались исключительно между пациентами I и II–III групп наблюдения (p<0,05). По совокупной оценке процедур, пластика скул, подглазничной и губоподбородочной областей была выполнена 78,8% пациентов от общего количества исследуемых и имела сопоставимые значения у исследуемых II и III групп наблюдения. В общей структуре запросов коррекция носослезной, пальпебромалярной и нососкуловой борозд составила 60,6% от общего количества исследуемых. Пластика данной области была проведена абсолютному количеству пациентов III  группы  (100,0%). У добровольцев I и II групп наблюдения этот показатель был достоверно ниже – 42,8% и 46,7% соответственно (p<0,05). То же можно сказать и о процедурах объемной пластики подбородка, на долю которой в общей структуре добровольцев приходилось 33,3%. При этом достоверные статистические различия регистрировались только у пациентов III группы (100,0%) по сравнению со II группой наблюдаемых (20,0%) (p<0,05). У пациентов I группы данная манипуляция не проводилась. Объемная пластика щечной и височной областей составила 21,2% и 33,3%

в общей структуре наблюдаемых и про- водились исключительно у пациентов III группы (p<0,05). В единичных случаях у пациентов I группы выполнялись процедуры армирования кожи (9,1%) и без- операционная ринопластика (3,0%), что соответствует статистической погрешности в общей структуре пациентов, однако имеет статистически значимые достоверные различия по сравнению со II и III группами исследуемых (p<0,05). Возможным объяснением полученных результатов является более зрелый воз- раст и большая выраженность структурных изменений среди добровольцев II–III групп.

Выраженность инволюционных изменений позволяла определиться с числом повторных коррекций и рассчитать средний базовый, дополнительный и суммарный объемы вводимого филлера у исследуемых всех групп наблюдения (табл. 8).

При осмотре добровольцев из групп наблюдения /сравнения у 20 (60,6%) из 33 человек были выявлены как изолированные, так и сочетанные возрастные и/или конституциональные эстетические риски. Это не только по- влияло на индивидуальный подбор доз нейропротеина   Релатокс®, объемов и плотности вводимых гиалуроновых филлеров линейки Liquidimplant™, но и определило вариабильность тактических подходов к проводимой инъекционной терапии. В результате все исследуемые были дополнительно раз- делены на пациентов без эстетических ограничений и пациентов с эстетическими ограничениями.

Тактика ведения пациентов без эстетических ограничений

На I этапе интегральной стратегии про- водилась ЭБТ препаратом Релатокс®. В зависимости от локализации и выраженности проблем восстановленный препарат по зарегистрированным в инструкции эстетическим показаниям инъецировался одномоментным способом во все трети лица в представленных

выше средних локальных дозировках. Использовалось стандартное разведение препарата. В зависимости от анатомических особенностей корректируемой области и ведущего мимического паттерна препарат вводился как в классическое количество точек, так и мультифокально. Глубина инъекций была внутримышечной, подкожной, внутрикожной или послойной. Использовалось сочетание рассмотренных техник и уровней введения. На II этапе по совокупности приоритетных показаний проводилась КИП разных анатомических областей коллекцией гиалуроновых филлеров Liquidimplant™. При необходимости на II этапе выполнялись точечные корректирующие инъекции нейропротеином. На III этапе, исходя из выраженности инволюционных изменений , выполнялась дополнительная коррекция филлерами. Временной интервал между этапами составлял 14–30 дней. В рамках предложенной терапевтической тактики ведения у отдельных пациентов, с учетом высказанных ими ведущих жалоб и пожеланий, были ротированы I и III этапы инъекционной коррекции. В результате на I и II этапах проводилась КИП филлерами Liquidimplant™, а в завершении курса – ЭБТ препаратом Релатокс® (рис. 2).

Тактика ведения пациентов с эстетическими ограничениями

Для профилактики нежелательных эстетических результатов еще на этапе консультирования пациентам с возрастными   эстетическими   рисками (III группа) был рекомендован осмотр пластического хирурга. Если по каким- либо причинам хирургические методы лечения не рассматривались, выстраивалась поэтапная программа ведения пациента с соблюдением временного интервала в 14–30 дней между курсами процедур (рис. 3).

На I этапе при выраженной атонии леваторов и гипертонусе депрессоров в верхней трети лица ЭБТ во фронтальной области не проводилась. Таргетной хемоденервации подвергались исключительно депрессоры межбровья (mm. procerus, corrugator, depressor supercilii) и верхний латеральный сегмент наружной порции m.orbicularis oculi с целью элевации латеральных отделов бровей. Использовалось стандартное и высококонцентрированное разведение препарата. Релатокс® вводился внутримышечно и подкожно в классическое количество точек. Далее препаратами Liquidimplant™ выполнялась процедура базовой волюметрической коррекции областей депрессии в средней и/или нижней трети лица, заполнялись морщины и складки.

На II этапе в случае необходимости выполнялась частичная хемоденервация леваторов (m. frontalis) в минимальных дозах при стандартном или высококонцентрированном разведении препарата Релатокс®. В верхней части фронтальной области в зависимости от высоты лба и выраженности гипертонуса мышцы препарат вводился классическими и мультифокальными техниками (при их сочетании) внутримышечно, подкожно, внутрикожно. В нижней части фронтальной области инъекции либо не выполнялись, либо препарат вводился в минимальных дозах внутрикожно техникой «мезотокс». Строго соблюдалось соотношение локальных доз в межбровье и в области лба в соотношении 2–2,5:1–1,5. Помимо фронтальной области, используя стандартные дозировки, устранялись эстетические проблемы, связанные с гипертонусом мышц средней и/или нижней трети лица (mm. orbicularis oculi, nasalis, orbicularis oris, depressor anguli oris, mentalis). При необходимости выполнялся второй тур объемной пластики в средней трети лица филлерами Liquidimplant™.

На III этапе, ориентируясь на выраженность инволюционных изменений, проводилась дополнительная объемная пластика в нижней трети лица и корректировались оставшиеся морщины/складки/заломы по всему лицу. У отдельных пациентов выполнялись процедуры векторного лифтинга и детальные формы инъекционного моделирования – пластика губ, носослезной и пальпебромалярной борозд, безоперационная ринопластика.

Обсуждение результатов

Полученные в ходе исследования данные свидетельствуют о хорошей переносимости пациентами процедур, осуществляемых в рамках предложенного интегрального подхода с использованием комбинации препаратов Релатокс® и Liquidimplant™. Среди субъективных ощущений при проведении ЭБТ Релатоксом® из общего количества исследуемых 10 (30,3%) человек отметили легкое краткосрочное жжение при введении препарата, которое проходило сразу же после процедуры. Системная реакция в виде умеренной головной боли, возникшей на 3-й день после коррекции, была зарегистрирована у 1 (3,0%) пациентки с гипертоническим типом мышечной активности. Симптом не требовал специального лечения и через неделю нивелировался самостоятельно. У 4 (12,1%) пациентов наблюдались лимфостатические отеки в области век, которые появились через 5 дней после введения препарата и без дополнительной терапии полностью разрешились к 10-му дню. Ожидаемые локальные постинъекционные эффекты в виде легкой эритемы и умеренного отека в местах инъекций были невыраженными и самопроизвольно разрешались в течение нескольких часов. Аллергических реакций при проведении процедуры и на протяжении всего периода наблюдения не было выявлено. Высокий профиль безопасности и гипоаллергенности препарата Релатокс® подтверждает и клиническое наблюдение наших коллег. При изучении уровня основных маркеров аллергической перестройки (ИЛ-4, общий JgE, эозинофильные гранулоциты) до и после проведения ЭБТ было доказано, что введение Релатокса® не вызывает аллергических реакций, в том числе и у пациентов с неблагополучным аллергологическим анамнезом, на основании чего сделан вывод о том, что препарат Релатокс® по усмотрению врача может назначаться любой категории пациентов, в том числе входящих в группу иммунокомпроментированных лиц [39]. После хемоденервации препаратом Релатокс® достоверно установлено, что снижение мышечной активности наблюдалось к 5–7-му дню у абсолютного числа исследуемых – 33 (100,0%) (p<0,05). Выраженная визуальная обратимая релаксация мышц, подтвержденная фотодокументальным мониторигом, регистрировалась к 14-му дню у 32 (96,9%) пациентов всех групп наблюдения (p<0,05). У 1 (3,0%) пациентки из III группы, имеющей гипертонический тип мышечной активности, клинический эффект нарастал более медленно и достиг пиковых значений с момента инъецирования к 21-му дню (рис. 4).

Выраженный клинический результат был зарегистрирован у 30 (90,9%) исследуемых (p<0,05). Умеренно выраженный результат– у 3 (9,1%) пациентов старше 50 лет из III группы наблюдения, что, по всей видимости, объясняется необходимым снижением локальных и общих доз Релатокса® при проведении процедуры. Отсутствия клинических эффектов не наблюдалось (рис. 5).

Результаты динамического мониторинга у пациентов всех групп наблюдения/сравнения свидетельствуют о достоверно установленной высокой продолжительности клинического эффекта (p<0,05). С момента наступления выраженной обратимой миорелаксации инъецированных мышц и на протяжении всего периода наблюдения терапевтический эффект сохранялся и не снижался в течение 4–6 месяцев у 31 (93,9%) человека. У 2 (6,1%) пациентов из III группы наиболее яркий клинический результат наблюдался в течение двух месяцев и к концу 3-го месяца полностью нивелировался. Средняя суммарная продолжительность клинического эффекта после проведения ЭБТ препаратом Релатокс® составила 5,2±2,1 месяца при средней суммарной дозе вводимого препарата 32,1±6,1 ЕД. В ходе исследования абсолютное количество добровольцев 33 (100,0%) человека получили два курса инъекций препаратом Релатокс® с интервалом 180 дней. Важно отметить, что после проведения повторных процедур коррекции показатели наступления и продолжительности выраженного клинического эффекта не снижались и были сопоставимы с первичной коррекцией (p<0,05). При этом у пациентов I и II групп при проведении повторных процедур ЭБТ отмечалась тенденция к снижению локальных и суммарных доз Релатокса® до 26±4,3 ЕД, что может свидетельствовать о совокупном накопительном клиническом эффекте процедур. Полученные данные в полной мере согласуются с результатами многолетнего мониторинга [48].

Оценивая результаты КИП, в полной мере можно констатировать высокую степень безопасности и эффективности инъекционной пластики, проведенной с использованием инновационной линейки гиалуроновых филлеров Liquidimplant™. Безболезненность и комфортность при введении препаратов отметили абсолютное число 33 (100,0%) пациентов, принявших участие в исследовании. Стандартные постинъекционные реакции в виде эритемы умеренной степени выраженности, кровоизлияний, легкой пастозности и болезненности при пальпации в местах введения препаратов зарегистрированы у 6 (18,2%) человек и были связаны с техническими особенностями введения препаратов. Симптомы не требовали специального лечения и самостоятельно разрешались в течение 2–7 дней. Следует отметить, что препараты Liquidimplant™ продемонстрировали высокий профиль гипоаллергенности: аллергических реакций при проведении инъекционной пластики и на протяжении всего периода наблюдения не было выявлено ни у одного добровольца. В структуре запросов при проведении КИП наиболее востребованными были процедуры коррекции морщин/ складок/заломов – 33 (100,0%) человека; объемного моделирования средней трети лица – 26 человек и нижней трети лица – 26 человек (по 78,8% соответственно); пластики губ – 25 (75,7%) человек; векторного лифтинга с акцентом на височную и скуловую области – 24 (72,7%) человека. В связи с этим для проведения инъекционного моделирования абсолютным фаворитом был препарат Liquidimplant™ Subcutis, который назначался в 100,0% случаев, Liquidimplant™ Labium был использован у 93,3% пациентов, Liquidimplant™ Cutis – у 45,5% пациентов соответственно. Выраженный клинический эффект, не требующий дополнительной коррекции, регистрировался сразу после первой базовой процедуры КИП у 18 (54,5%) человек из I и II групп наблюдения при среднем суммарном объеме филлера 1,71±0,20 мл. Умеренно выраженные и незначительные результаты после первой коррекции наблюдались у 10 (30,3%) и 5 (15,2%) пациентов старше 50 лет из II и III групп наблюдения соответственно. Наиболее вероятным и логичным объяснением этому можно считать выраженность потери объема и проявлений гравитационного птоза III стадии у данной категории исследуемых. Тактически это требовало процедур дополнительной коррекции, что повышало как средний объем препаратов для проведения коррекции, так и общий суммарный объем затраченных на процедуру препаратов (см. табл. 8). Следует отметить, что повторные коррекции достоверно повышали степень удовлетворенности пациентов из II–III групп наблюдения полученными результатами. В связи с этим на завершающих этапах ранжирования оценки клинических результатов выраженный клинический эффект регистрировался у 28 (84,8%) человек, умеренно выраженный результат – у 5 (15,2%) человек, а незначительные результаты отсутствовали (p<0,05) (рис. 5). Это позволяет сделать вывод, что даже у пациентов с выраженными структурными изменениями мягких тканей лица и шеи поэтапный подход с постепенным увеличением объема вводимого препарата Liquidimplant™ позволяет повысить степень удовлетворенности результатами инъекционной пластики.

С момента введения индивидуально адаптированных объемов филлеров Liquidimplant™ как базовых (введенных при первой процедуре), так и дополнительных (введенных при процедурах повторной коррекции), была установлена достоверно высокая длительность полученного терапевтического результата от общего числа наблюдаемых. Так, после инъекционной пластики, проведенной с использованием Liquidimplant™ Subcutis, выраженный клинический эффект сохранялся и не снижался в среднем на протяжении 11–12 месяцев у 31 (93,9%) пациента (p<0,05). Для Liquidimplant™ Labium этот показатель соответствовал сроку 9–10 месяцев у 27 (81,8%) исследуемых (p<0,05). Стабильность достигнутого клинического эффекта для Liquidimplant™ Cutis находилась в пределах 7–8 месяцев у 14 (42,4%) исследуемых (рис. 6).

Клиническая оценка пациентами эффективности и безопасности предложенной интегральной терапевтической стратегии с использованием нейропротеина Релатокс® и коллекции гиалуроновых филлеров Liquidimplant™ показала, что большинство из них были удовлетворены результатом (средний балл по GAIS – 2,9): 32 (97,0%) человека оценили результат на 3 балла, 1 (3,0%) человек – на 2 балла. Оценка процедуры врачом практически не отличалась от мнения пациентов (средний балл по GAIS – 2,8): в 27 (81,8%) случаях было поставлено 3 балла, в 6 (18,2%) случаях – 2 балла (рис. 7). По результатам опросника VAS абсолютное большинство пациентов – 32 (97,0%) отметили, что после коррекции препаратами Релатокс® и Liquidimplant™ значительно улучшилось качество кожи и внешний вид лица в целом. Полученные результаты полностью оправдали их ожидания, при этом 31 (93,9%) пациент хотели бы повторить процедуру вновь, а 28 (84,8%) человек рекомендовали бы предложенную терапевтическую стратегию друзьям и знакомым.

И в заключение

Проведенное клиническое исследование показало высокую терапевтическую эффективность и безопасность препаратов Релатокс® и Liquidimplant™. При сочетанном или последовательном (этапном) назначении препараты прекрасно дополняли друг друга, усиливая совокупный потенциал от процедуры. Рассмотренный протокол демонстрирует высокий терапевтический потенциал. Он позволяет полностью устранять или в значительной степени нивелировать эстетические проблемы, связанные с прогрессирующими структурными изменениями мягких тканей лица и шеи у пациентов с разными морфотипами старения, стадией инволюционных изменений и типами мышечной активности. Успешность предлагаемой инъекционной стратегии с использованием средних терапевтических доз и объемов препаратов Релатокс® и Liquidimplant™ при поэтапном ведении пациентов с возрастными и/или конституциональными эстетическими ограничениями подтверждается высокими показателями удовлетворенности пациентов и врача результатами коррекции по совокупной оценке показателей шкал GAIS, WSRS и VAS. Высокая эффективность и пролонгированный клинический результат при минимальной посттравматической реакции мягких тканей лица и шеи позволяют активно рекомендовать проведение послойной и последовательной инъекционной терапии с использованием нейропротеина Релатокс® и филлеров Liquidimplant™ в повседневной клинической практике широкому кругу пациентов, а также включать предложенную интегральную стратегию как в профилактические программы инъекционной коррекции, так и в расширенные полимодальные протоколы эстетической геропротекции.

ЛИТЕРАТУРА

[1] Кольгуненко И.И. Основы геронтокосметологии. – М.: Медицина, 1974.

[2] Губанова Е., Родина М., Чайковская Е., Дьяченко Ю. Морфотипы старения лица у женщин // Инъекционные методы в косметологии. – 2010. – № 1. – С. 18–25.

[3] Bazin R., Doublet E. Skin aging atlas // Caucasian Tyme MED’COM. – 2013. – V 1. – 104 c.

[4] Cosmetic surgery national data bank: sta- tistics. ASAPS, 2010.

[5] Coleman K.R., Carruthers J. Combination therapy with BOTOX and fi llers: the new rejuvnation paradigm // Dermatol Ther. – 2006. – № 19 (3). – С. 177–188.

[6] Carruthers J.D., Glogau R.G., Blitzer A. Ad- vances in facial rejuvenation: botulinum toxin type a, hyaluronic acid dermal fi llers, and combination therapies-consensus recommen- dations // Plast Reconstr Surg. – 2008. 121 c.

[7] Carruthers A., Carruthers J., Monheit G.D.,Davis P.G., Tardie G. Multicenter, randomized, parallel-group study of the safety and eff ec- tiveness of onabotulinumtoxinA and hyal- uronic acid dermal fi llers (24-mg/ml smooth, cohesive gel) alone and in combination for lower facial rejuvenation // Dermatol Surg. – 2010. – № 36 (Suppl 4). – С. 2121–2134.

[8] Тимербаева С.Л. Эволюция эстетики лица: от консенсуса-2004 до консенсуса-2008 // Инъекционные методы в косметологии (приложение). – 2010. – № 2. – С. 2–21.

[9] Рахимуллина О.А. Оценка удовлетворенности пациента современными методами лечения, применяемыми в косметологии // Социология медицины. – 2009. – № 1. – С. 40–49.

[10] Рахимуллина О. Эффективность со- временных косметологических методов: мнения специалистов и пациентов // Инъекционные методы в косметологии. – 2010. – № 1. – С. 2–8.

[11] Taub A.F., Sarnoff D., Gold M., Jacob C. Effect of multisyringe hyaluronic acid facial rejuvenation on perceived age // Dermatol Surg. – 2010. – № 36 (3). – С. 322–328.

[12] Чайковская Е.А. Ботулинический ток- син и теория обратной мимической свя- зи // Инъекционные методы в косметоло- гии. – 2010. – № 1. – С. 10 – 16.

[13] Jandhyala R. Impact of botulinum toxin a on the quality of life of subjects following treatment of facial lines // J Clin Aesthet Der- matol. – 2013. – № 6 (9). – С. 41–45.

[14] Мингазова Л.Р., Орлова О.Р. БТА как антидепрессант // Метаморфозы. – 2016. – № 13. – С. 90–93.

[15] De Maio M. The minimal approach: an innovation in facial cosmetic procedures // Aesthetic Plast Surg. – 2004. – № 28 (5). – С. 295–300.

[16] Артеменко А.Р., Куренков А.Л. Ботулинический токсин: вчера, сегодня, завтра // Нервно-мышечные болезни. – 2013. – № 2. – С. 6–18

[17] Nanda S., Bansal S. Upper face rejuve- nation using botulinum toxin and hyaluronic acid fillers // Indian J Dermatol Venereol Lep- rol. – 2013. – № 79 (1). – С. 32–40.

[18] Wang F., Garza L.A., Kang S., Varani J., Orringer J.S., Fisher G.J., Voorhees J.J. In vivo stimulation of de novo collagen production caused by cross-linked hyaluronic acid der- mal filler injections in photodamaged human skin // Arch Dermatol. – 2007. – № 143 (2). – С. 155–163.

[19] Rock K., Fischer K., Fischer J.W. Hy- aluronan used for  intradermal  injections is incorporated into the pericellular matrix and promotes proliferation in human skin fi- broblasts in vitro // Dermatology. – 2010. – № 221 (3). – С. 219–228.

[20] Коста Э. Современная инъекционная пластика лица: коррекция контуров или нечто большее? // Инъекционные методы в косметологии. – 2015. – № 3. – С. 48–60.

[21] Landau M. Combination of chemical peel- ings with botulinum toxin injections and der- mal fi llers // J Cosmet Dermatol. – 2006. – № 5 (2). – С. 121–126.

[22] Le Louarn C. Viellissement musculaire et son implication dans le viellissement facial: le concept du Face Recurve // Ann Derma- tol Venereol. – 2009. – № 136 (Suppl 4). – С. 67–72.

[23] Wollina U., Payne C.R. Aging well the role of minimally invasive aesthetic derma- tological procedures in women over 65 // J Cosmet Dermatol. – 2010. – № 9 (1). – С. 50–58.

[24] Goldman A., Wollina U. Facial rejuvena- tion for middle-aged women: a combined ap- proach with minimally invasive procedures // Clin Interv Aging. – 2010. – № 23 (5). – С. 293–299.

[25] Пескова И. В. Филлеры и ботулотоксин — «звездный дуэт» эстетической медицины // Инъекционные методы в косметологии. – 2014. – № 3. – С. 57–70.

[26] Шарова А.А. Эволюция ботулиноте-миорелаксантного лекарственного средства для лечения мышечных дистоний // Патент RU 2292910. Заявка на патент № 2005108916, приоритет от 29.03.2005. (RU 2292910) A61K39/08.

[30] Государственные испытания и регистрация новых медицинских иммуно-биологических препаратов. Санитарные правила. СП 3.3.2.561-96” (Утв. постановлением Госкомсанэпиднадзора РФ от 31.10.96 № 33) для иммунобиологических препаратов. – М., 126 с.

[31] Scientific report and opinion on the safe- ty of gelatine. 26 January 2000. Scientific Steering Committee, European Commission. 2006.

[32] Yang HW. Treatment of Upper-facial Wrinkles with Botulinum Toxin Type A (BTXA) in 1000 Cases. J of Practical Aesthetic and Plastic Surgery 2001; 12(4): 179–181.

[33] Peter M., Markus N. How botulinum toxins work: handbook of botulinum toxin treatment, 2nd Ed. Blackwell Publishing, Inc., 2003; 9–23.

[34] Еременко А.А., Куслиева Е.В. Клиниче- ский опыт использования гелофузина (желатина) в анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии // Анестезиология и реаниматология. – 2001. – № 3. – С. 58–61.

[35] Исследование процесса гидролиза желатина / Л.И. Громова, Л.Е. Алексеева, М.А. Борисова, Н.А. Габитова // Фармация. – 2002. – № 4. – С. 25–26.

[36] Gelatin. Pharmaceutical Excipients. Lon- don: Pharmaceutical Press. Electronic ver- sion, 2005.

[37] Albumin. Pharmaceutical Excipients. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, 2005.

[38] Naumann M., Boo L.M., Ackerman A.H, Gallagher C.J. Immunogenicity of botulinum toxins. J Neural Transm 2013; 120: 275–290.

[39] Сидоров Д.В., Старожук Н.В. Изучение клинических эффектов и маркеров аллергии при коррекции мимических морщин

[40] Плотникова Е.В., Елькин В.Д. Клиническая безопасность и терапевтические возможности применения препарата Релатокс® для коррекции мимических морщин // Вестник эстетической медицины. – 2012. – Т. (XI), № 3. – С. 1–7.

[41] Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Релатокс® токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином. Министерство здравоохранения Российской Федерации.

[42] Механизм действия ботулинического токсина типа А / А.Р. Артёменко, А.Л. Куренков, С.С. Никитин, О.Р. Орлова // Пластическая хирургия и косметология. – 2010. – № 1. – С. 83–91.

[43] Huang W., Foster J.A., Rogachefsky A.S. Pharmacology of botulinum toxin. J Am Acad Dermatol. 2000; 43: 249–259.

[44] Sadick N.S. The impact of cosmetic interventions on quality of life. Dermatol Online J. 2008; 14: 2.

[45] Опыт применения нового ботуло- токсина типа А Релатокс® в клинической практике / О.Р. Орлова, З.Н. Коновалова, Л.Н. Мингазова, Е.В. Саксонова, М.И. Сой- хер, Е.Б. Щелокова // Метаморфозы. – 2014. – № 11. – С. 2–4.

[46] Плотникова Е.В., Елькин В.Д. Результаты лечения косметических недостатков лица препаратом Релатокс® // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. – 2013. – № 6. – С. 3–6.

[47] Райцева С.С. Консолидированные результаты клинического применения первого российского ботулотоксина типа А – препарата «Релатокс®» // Инъекционные методы в косметологии. – 2015. – № 3. – С. 2–11.

[48] Райцева С.С. Особенности проведения эстетической боулинотерапии препаратом Релатокс®. Клинический опыт // Метаморфозы. – 2017. – № 17. – С. 74–91.

[49] Райцева С.С. Препарат Релатокс® – новые возможности эстетической ботулинотерапии. Клинический опыт // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология – 2014. – № 3. – С. 55–60.

[50] Шерер М.А. Процедура коррекции мимических морщин верхней трети мужского лица // KOSMETIK international. – 2014. – № 6. – С. 66.

[51] Илешина Т.В. Ботулинотерапия верхней трети лица препаратом отечественного производства Релатокс® // Мета- морфозы. – 2015. – № 9. – С. 88–92.

[52] Кац Ю.И. Ведение сложного пациента с отягощенным анамнезом // Инъекционные методы в косметологии. – 2017. – № 4. – С. 18–22.

[53] Кац Ю.И. Коррекция нижней трети с помощью ботулотоксина типа А на примере препарата Релатокс и филлеров на основе гиалуроновой кислоты // Инъекционные методы в косметологии. – 2016. – № 2. – С. 104–112С. 66–71.

[54] Абрамов Е.А. Особенности подхода к коррекции возрастных изменений шеи: ботулинический токсин типа А «Релатокс®» // Инъекционные методы в косметологии. – 2016. – № 3. – С. 94–98.

[55] Абрамов Е.А. Эстетическая ботулинотерапия нижней трети лица препаратом Релатокс®. Жевательная мышца как объект эстетического дисбаланса лица // Метаморфозы. – 2017. – № 19. – С. 72–75.

[56] Давыдова А.В. Ботулинотерапия розацеа // Облик. – 2017. – № 4 (21). – С. 116–119.

[57] Шерер М.А. Нейромезолифтинг – новый подход к лифтингу и омоложению лица с применением БТА Релатокс® и полиревитализанта NCTF 135® // Метаморфозы. – 2015. – № 11. – С. 90–93.

[58] Жукова О.Г. Комбинированная методика подтяжки мягких тканей шеи // Метаморфозы. – 2017. – № 18. – С. 87–90.

[59] Жукова О. Опыт омоложения фронтальной зоны лица с применением нитевых технологий и ботулинотерапии // КОSМЕТIК international. – 2017. – № 1. – С. 85–89.

[60] Давыдова А.В. Многомерный подход к эндогенной клеточной стимуляции и рекуперации // Метаморфозы. – 2016. – № 14. – С. 27–32.

[61] Коновалова З.Н., Орлова О.Р. Миофасциальные болевые синдромы: лечение локальными инъекциями ботулотоксина типа А (Релатокс®). – Часть 1 // Метаморфозы. – 2015. – № 10. – С. 2–6.

[62] Коновалова З.Н., Орлова О.Р., Красавина Д.А. Асимметрия лица на фоне скелетномышечных проблем в практике врача косметолога. Коррекция ботулотоксином типа А (Релатокс®) // Инъекционные методы в косметологии. – 2016. – № 4. – С. 22–27.

[63] Мингазова Л.Р., Орлова О.Р. Релатокс®: опыт применения при болевых и сенсорных нарушениях в области лица // Метаморфозы. – 2016. – № 14. – С. 90–94.

[64] Орлова О.Р. Блефароспазм: клинические особенности и лечение новым российским ботулиническим нейропротеином Релатокс® // Метаморфозы. – 2017. – № 18. – С. 76–80.

[65] Латышева Н.В., Орлова О.Р. Головная боль в практике врача-косметолога // Метаморфозы. – 2017. – № 18. – С. 81–86.

[66] Гусев В.В., Львова О.А., Балуева Т.В. Опыт использования препарата Релатокс® в комплексной терапии спастичности руки после инсульта // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2017. – № 9 (3). – С. 59–61.

[67] Свифт А. Ремингтон К. БьютиФИкация™: универсальный подход к эстетике лица // Инъекционные методы в косметологии. – 2013. – № 1. – С. 3–26.

[68] Баттервик К., Лоу Н.Дж. Инъекции полимолочной кислоты в эстетической медицине: анализ европейского опыта // Инъекционные методы в косметологии. – 2010. – № 2. – С. 30–37.

[69] Ширшакова М.А. Филлеры с терапевтическим действием. Теоретическое обоснование и практическая реализация концепции // Инъекционные методы в косметологии. – 2011. – № 2. – С. 48–58.

[70] Чайковская Е.А. Введение в биоматериаловедение: филлеры на основе поликапролактона // Инъекционные методы в косметологии. – 2012. – № 2. – С. 68–78.

[71] Чайковская Е.А., Канарейцева Т.Д. Радиес: аспекты безопасности. Обзор литературы // Инъекционные методы в косметологии. – 2013. – № 1. – С. 28–44.

[72] Чайковская Е.А. Филлеры на основе стабилизированной гиалуроновой кислоты: уточняем дефиниции // Инъекционные методы в косметологии. – 2013. – № 3. – С. 32–39.

[73] Экология красоты: технологии имеют значение // Биореволюметрия: дайджест статей 2014. – 2015. – С. 2–91.

[74] Губанова Е.И., Чайковская Е.А. Инъекционные импланты: за и против // Lenou- velles Esthetique. – 2002. – № 3. – С. 120– 124.

[75] Эрнандес Е.И., Губанова Е.И. Микроимпланты и контурная пластика // Новая косметология. – 2007. – Т. 2. – Ч 3. – Гл. 1. – С. 222–245.

[76] Raspaldo H. Volumizing effect of a new hyaluronic acid subdermal facial filler: A retrospective analysis based on 102 cases // J Cosmet Laser Ther. – 2008. – № 10. – С. 134–142.

[77] Каррадерз Дж., Каррадерз А. Контурная и объемная пластика. – М.: Рид Элсивер, 2010. – 224 c.

[78] Губанова Е.И. Инволюционные изменения кожи нижней трети лица у женщин: автореф. дис… докт. мед. наук: 14.01.10. – М., 2010. – 46 с.

[79] Круглый стол «Комбинации филлеров: отказываться нельзя рассматривать» / Е.И. Карпова, В.Г. Змазова, С.В. Данилова- Скальная, Т.Ю.  Попова //  Инъекционные методы в косметологии. – 2011. – № 1. – С. 2–11.

[80] Карпова Е.И. Оптимизация применения лазерных технологий в восстановительной коррекции осложнений контурной инъекционной пластики при деформациях мягких тканей лица: дис… докт. мед. наук: 14.03.11. – М. 2013. – 297 с.

[81] Zenker S. Liquidimplant®–Full Face. Ger- many: Electronic version, 2015.

[82] Zenker S. Clinical Case on Liquidimplant® Cutis and Subcuts – Cheeks and Nasolabial Fold. Germany: Electronic version, 2015.

[83] Zenker S. Treating wrinkles and volume loss with fillers // PRIME. – 2016. – № 5. – С. 24–27.

[84] Старкова Е.Ю. Новый филлер – новые тенденции // Облик. – 2017. – № 2 (19). – С. 32–35.

[85] Оразов М.Р., Старкова Е.Ю. Новые аспекты аугментации губ филлерами на основе гиалуроновой кислоты // Инъекционные методы в косметологии. – 2017. – № 4. – С. 138–140.

[86] Оразов М.Р., Старкова Е.Ю. Коррекция возраст-ассоциированных изменений средней трети лица // Метаморфозы. – 2017. – № 20. – С. 1–4.

[87] Оразов М.Р., Старкова Е.Ю. Авторский подход к коррекции возрастных изменений средней трети лица: от истоков к вершинам мастерства // Инъекционные методы в косметологии. – 2018. – № 1. – С. 40–44.

[88] Белоусов А.Е. Формула тканей лица и ее применение в пластической хирургии // Эстетическая медицина. – 2006. – Т. V, № 3. – С. 301–316.

[89] Ларин В.В. Старение лица: методические рекомендации. – Томск, 1999.

[90] Дмитриева И.П. Новые алгоритмы ботулинотерапии у пациентов пожилого возраста // Инъекционные методы в косметологии. – 2014. – № 2. – С. 44–51.

[91] Шелехов С. Интегральный подход к управлению  мимикой  с  помощью  ботулинического токсина типа А // Инъекционные методы в косметологии. – 2010. – № 4. – С. 2–9.

[92] Разумовская Е.А. Картирование верхней трети лица: возможность оптимизации результатов ботулинотерапии // Инъекционные методы в косметологии. – 2015. – № 2. – С. 76–88.

[93] Разумовская Е.А. Динамический подход к проведению ботулинотерапии в нижней трети лица. Гармония улыбки // Инъекционные методы в косметологии. – 2013. – № 2. – С. 42–50.

[94] Эстетическая коррекция верхней трети лица / Г. Заттлер; пер. с нем. – М.: МЕДпресс-информ, 2015. 120 с.

[95] De Maio M., Rzany B. The male patient in aesthetic practice. Springer 2009.

[96] Баранник М.И., Белянина Е.О. Ботулинический токсин и мимические морщины верхней трети лица: анализ и коррекция нежелательных эстетических результатов // Пластическая хирургия и косметология. – 2010. – № 2. – С. 251–266.

[97] Юсова Ж.Ю. Инволюционные изменения кожи с учетом типа ее старения // Научные ведомости. Серия медицина. Фармация. – 2012. – № 22 (141). – С. 83–88.

[98] Радлански Р., Вескер К. Лицо: атлас клинической анатомии / под ред. И. Хрусталевой, В. Петришина. – М.: Квинтэссенция. – 2014. – 348 с.

[99] Sandrine Sebban, The STOP Facial Age- ing Method™ a rigorous procedure for a flaw- less medical facelift, International Journal of Aesthetic and Anti-Ageing Medicine. PRIME, 2017. May 31; 60(4).

[100] Bui P., Pons Guiraud A., Lepage C. Benefits of volumetric to facial rejuvenation. Part 2: Dermal fillers, Ann Chir Plast Esthet 2017. Oct; 62(5): 550–559.

[101] Райцева С.С. Дифференцированный подход к выбору иглы или канюли в процедурах инъекционной пластики филлерами на основе гиалуроновой кислоты // Инъекционные методы в косметологии. – 2011. – № 3. – С. 74–78.

[102] Беут Х., Румянцева Е.Е.,  Дьяченко Ю.Ю. Новый подход к объемному моделированию средней трети лица // Инъекционные методы в косметологии. – 2012. – №1. – С. 54–58.

[103] Павленко О.Ю. Коррекция шечноскуловой области нехирургическим методом // Инъекционные методы в косметологии. – 2010. – № 4. – С. 54–56.

[104] Карпова Е.И., Губанова Е.И. Объемная пластика подглазничной области // Инъекционные методы в косметологии. – 2010. – № 3. – С. 16–21.

[105] Инъекционная пластика губ: что нового? / Е.Е. Румянцева, Х. Беут, И. Жоссинет, Ю.Ю. Дьяченко // Инъекционные методы в косметологии. – 2012. – № 3. – С. 80–89.