Оценка безопасности и эффективности российского препарата ботулотоксина А Релатокс® в сравнении с Ботоксом® при спастичности руки после ишемического инсульта (мультицентровое рандомизированное исследование)
Цель исследования – оценка безопасности и эффективности первого российского ботулотоксина А (БТА) Релатокс® и препарата Ботокс® при спастичности руки после ишемического инсульта.
Пациенты и методы. Мультицентровое рандомизированное клиническое исследование проходило в 6 центрах Российской Феде- рации, в нем приняли участие 160 пациентов, перенесших ишемический инсульт со спастичностью верхней конечности ≥2 бал- лов по шкале Эшворта. Не ранее чем через 3 мес после инсульта проводилась однократная иньекция Релатокса® или Ботокса® с последующей оценкой изменения мышечного тонуса, наличия и выраженности нежелательных явлений (НЯ, местных и систем- ных реакций).
Результаты. После иньекции Релатокса® у всех пациентов отмечалось достоверное снижение мышечного тонуса в мышцах верхней конечности по данным шкалы Эшворта (р<0,05), которое зафиксировано при всех визитах по сравнению с исходным. Наибольшее снижение мышечного тонуса наблюдалось через 1 и 2 мес после инъекции, а в паттерне «пальцы» – через 3 мес по- сле иньекции. Эффект после инъекции сохранялся в течение 3 мес, что подтверждалось данными шкалы Эшворта во время по- следнего визита по сравнению с исходным (р<0,05). Достоверных различий в отношении снижения мышечного тонуса между группами пациентов, леченных Релатоксом® и Ботоксом®, не выявлено (p>0,05). Показаны хорошая переносимость и безопасность Релатокса®, сопоставимые с таковыми препарата сравнения. Количество зарегистрированных местных и системных ре- акций в обеих группах было незначительным и достоверно не различалось (p>0,05). Не зафиксировано существенных различий в лабораторны
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о безопасности и эффективности Релатокса® в отношении снижения мышеч- ного тонуса верхней конечности у больных после ишемического инсульта, что является важным компонентом в структуре реаби- литации (прежде всего, функционального восстановления) пациентов со спастическим парезом верхней конечности.
Контакты: Светлана Евгеньевна Хатькова; hse15@yandex.ru
Для ссылки: Хатькова СЕ, Костенко ЕВ, Похабов ДВ и др. Оценка безопасности и эффективности российского препарата боту- лотоксина А Релатокс® в сравнении с Ботоксом® при спастичности руки после ишемического инсульта (мультицентровое рандо- мизированное исследование). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017;9(1):71–77.
Evaluation of the safety and efficacy of the Russian botulinum toxin-A relatox versus botox in treating arm and hand spasticity after ischemic stroke: A multicenter randomized trial
Khatkova S.E.1, Kostenko E.V.2, Pokhabov D.V.3, Gustov A.V.4, Kalyagin A.N.5, Zhukova N.G.61Treatment and Rehabilitation Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2Moscow Research and Practical Center for Medical Rehabilitation, Restorative and Sports Medicine, Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia; 3Prof. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Ministry of Health of Russia, Krasnoyarsk, Russia; 4N.A. Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod, Russia; 5Irkutsk State Medical University, Ministry of Health of Russia, Irkutsk, Russia; 6Siberian State Medical University, Ministry of Health of Russia, Tomsk, Russia 13, Ivankovskoe Shosse, Moscow 125367; 253, Zemlyanoi Val, Moscow 105120; 31, Partisan Zheleznyak St., Krasnoyarsk 660022; 4190, Rodionov St., Nizhny Novgorod 603126; 51, Krasnoe Vosstanie St., Irkutsk 664003; 62, Moskovsky Road, Tomsk 634050
Objective: to evaluate the safety and efficacy of the first Russian botulinum toxin-A relatox versus botox in treating arm and hand spasticity after ischemic stroke.
Patients and methods. A multicenter randomized clinical trial was conducted in 6 centers of the Russian Federation, which covered 160 patients with prior ischemic stroke and upper limb spasticity (an Ashworth scale score of at least 2). Not earlier than 3 months after stroke, a single injec- tion of relatox or botox was made, followed by the evaluation of changes in muscle tone and the presence and severity of adverse events (local and systemic reactions).
Results. After relatox injection, all the patients had significantly decreased upper limb muscle tone according to the Ashworth scale (p<0.05), which was recorded at all visits as compared to that at the baseline visit. The greatest muscle tone reduction was observed at 1 and 2 months after injection, and that in the pattern of fingers was seen at 3 months. The effect persisted within 3 months fol- lowing the injection, which was confirmed by the Ashworth scale scores during the last visit as compared to the baseline one (p<0.05). No significant differences were found in muscle tone reductions between the relatox and botox groups (p>0.05). Relatox showed the good tolerability and safety that was comparable to those of the comparison drug. The number of registered local and systemic reactions was low and was not significantly different in both groups (p>0.05). There were no considerable differences in laboratory parameters and electrocardiographic findings in both patient groups (p>0.05). Serious adverse events were not detected during the study either.
Conclusion. The findings suggest that relatox is safe and efficient in decreasing upper limb muscle tone in patients after ischemic stroke, which is an important component in the structure of rehabilitation (first of all, functional recovery) of patients with spastic paresis of the upper limb.
Contact: Svetlana Evgenyevna Khatkova; hse15@mail.ru
For reference: Khatkova SE, Kostenko EV, Pokhabov DV, et al. Evaluation of the safety and efficacy of the Russian botulinum toxin-A rela- tox versus botox in treating arm and hand spasticity after ischemic stroke: A multicenter randomized trial. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2017;9(1):71–77.
В Российской Федерации отмечается неуклонный рост распространенности цереброваскулярной патологии; ежегодно около 450 тыс. пациентов переносят инсульт [1, 2], причем более чем у половины из них развиваются двигательные нарушения, которые зачастую сопровожда- ются избыточно повышенным мышечным тонусом (спастичностью) [3]. Спастичность является одним из наиболее инвалидизирующих симптомокомплексов, возникающих после инсульта [4, 5]. Она усугубляет двигательные нарушения и часто появляется уже в первые недели и месяцы пос- ле сосудистого события [6–8]. При отсутствии адекватного лечения спастичность приводит к развитию контрактур, пролежней, деформации конечностей и т. д. [9].
Из-за спастичности пациенты зачастую не способны осуществлять многие простые действия в повседневной жиз- ни, они становятся зависимыми от других членов семьи и/или ухаживающих лиц, у них снижается социальная активность, нарушается пространственное представление о своем теле, они нередко испытывают боль, депрессию и др. [10]. Реабилитация таких больных является крайне сложной. Восстановление нарушенных функций конечностей, даже частичное, позволяет быстрее социально адаптировать пациентов, но требует от врача опыта, высокой квалификации и знания новейших лечебных и реабилитационных технологий.
Большим достижением в реабилитации пациентов с постинсультной спастичностью явилось внедрение в реабилитационные схемы высокоэффективных препаратов ботулотоксина типа А (БТА) – фокального миорелаксанта пролонгированного действия [11]. Уникальность механизма действия БТА сделала его востребованным в неврологии, реабилитации и других областях медицины. Помимо прямого периферического действия, выражающегося в блокаде выделения ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе посредством связывания с определенными транспортными белками, осуществляющими направленное движение синаптических пузырьков с ацетихолином к пресинаптической мембране, в последние годы открыт антиноцицептивный эффект БТА. Активно изучается и его непрямое влияние на ЦНС, в результате чего происходит не только модуляция мышечного тонуса, но и активизация процессов нейропластичности, необходимых для восстановления пациентов после очагового поражения мозга.
В последние десятилетия проведено большое количество рандомизированных мультицентровых исследований, показавших эффективность препаратов БТА в отношении снижения мышечного тонуса, улучшения пассивной и активной функции верхней конечности и их безопасность [12–14]. Накоплен значительный клинический опыт использования препаратов БТА различных зарубежных производителей, разработаны оптимальные терапевтические стратегии, отраженные в консенсусах и опубликованных клинических рекомендациях национального и международного уровня [11, 15–18].
В России ботулинотерапия внедрена в практику различных учреждений [19–22]. В настоящее время на территории Российской Федерации зарегистрированы четыре препарата БТА зарубежных производителей. Все они показали эффективность при лечении постинсультной спастичности верхней конечности [19].
Особое значение для российского здравоохранения в свете активно развивающейся доктрины 3-этапной системы реабилитации имеет внедрение в клиническую практику и схемы реабилитации больных отечественных препаратов. В 2013–2015 гг. в нескольких крупных медицинских центрах различных регионов России проведено исследование отечественного БТА Релатокс®1, показавшее его безопасность и эффективность. В 2016 г. препарат зарегистрирован для лечения постинсультной спастичности верхней конечности.
В данной статье освещены результаты первого отечественного исследования, посвященного изучению клинической безопасности и эффективности препарата для лечения пациентов со спастичностью верхней конечности – «Оценка безопасности и эффективности препарата Релатокс® при спастичности руки после ишемического инсульта». За несколько лет до этого препарат прошел все необходимые испытания на животных, после чего были проведены клинические исследования с участием взрослых пациентов c целью коррекции мимических морщин и блефароспазма. Результаты исследований показали хорошую переносимость, безопасность и эффективность препарата.
Цель исследования – оценка безопасности и эффективности Релатокса® при спастичности руки после ишемического инсульта, а также его сравнение по этим параметрам с препаратом Ботокс®2. Сравнение проводили с препаратом Ботокс® как наиболее исследованным, являющимся «золотым» стандартом ботулинотерапии, имеющим отчасти сходный состав с Релатоксом®. Оба препарата являются БТА – гемагглютинин-комплексом, лиофилизатом для приготовления раствора для внутримышечного введения. Действующие вещества их составе – комплекс БТА с гемагглютинином 100 ЕД. Основные отличия состоят в процессах производства, разных веществах-стабилизаторах: у Релатокса® это желатин 6 мг, мальтоза 12 мг, у Ботокса® – сывороточный альбумин человека 0,5 мг, натрия хлорид 0,9 мг и др. [23].
Пациенты и методы. В 6 крупных медицинских центрах Российской Федерации (от 15 до 40 пациентов в каждом) проведено мультицентровое простое слепое рандомизированное исследование, в которое было включено 160 пациентов со спастичностью верхней конечности вследствие ишемического инсульта. Все пациенты завершили участие в исследовании. Среди пациентов было 107 (67%) мужчин и 53 (33%) женщины в возрасте от 27 до 73 лет (средний воз- раст – 55,89±10,23 года). Все пациенты методом рандомизации (конвертов) были распределены на две группы: 1-я группа – 80 пациентов: 50 (62,5%) мужчин и 30 (37,5%) женщин, средний возраст – 54,24±9,58 года, получали инъекции Релатокса®; 2-я группа – 80 пациентов: 57 (71,25%) мужчин и 23 (28,75%) женщины, средний возраст – 57,3±10,6 года получали инъекции Ботокса®.
В каждой группе были определены подгруппы со следующими ведущими мышечными паттернами: «плечо» – приведение и внутренняя ротация плеча, «локоть» – сгибание в локтевом суставе, «кисть» – сгибание кисти и «пальцы» – сгибание пальцев. Ведущий паттерн определял исследователь. Каждая подгруппа включала 20 пациентов.
Критерии включения в исследование: пациенты с постинсультной спастичностью верхней конечности в возрасте 18–75 лет с массой тела ≥45 кг; выраженность спастичности ≥2 баллов по шкале Эшворта в мышцах верхнего плечевого пояса, сгибателях локтя, кисти и/или пальцев; срок после развития инсульта ≥3 мес; все пациенты подписали письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании и согласились выполнять требования протокола (заполнять дневник самонаблюдения, наносить контрольные визиты врачу).
Критерии исключения: аллергические реакции на все компоненты препарата БТА; костные и суставные контрактуры; предшествующее лечение БТА или фенолом; прием миорелаксантов; бензодиазепинов, препаратов, повышающих внутриклеточное содержание ионов кальция (амидопирин и др.); геморрагический инсульт в анамнезе; инфекционные заболевания в острой фазе; воспалительные процессы в месте инъекции; миастения и миастеноподобные синдромы; наличие в анамнезе системных, онкологических заболеваний, заболеваний сердечно-сосудистой, мочевыделительной и других систем в стадии декомпенсации; беременность или лактация, а также участие в каком-либо другом клиническом исследовании за 3 мес до настоящего исследования.
Согласно протоколу исследования, во время скринингового визита проводились физикальное (температура тела, артериальное давление – АД, частота дыхательных движений – ЧДД, частота сердечных сокращений – ЧСС) и неврологическое обследование, электрокардиография (ЭКГ), лабораторные анализы (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, дополнительно – гликозилированный гемоглобин у лиц с сахарным диабетом, а у принимающих варфарин – международное нормализованное отношение), оценка спастичности с помощью шкалы Эшворта, качества жизни по опроснику SF-36, объема активных и пассивных движений в суставах верхней конечности (с помощью гониометра), а также уровня инвалидизации по шкале DAS и выраженности боли по 10-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Во время этого визита пациенты подписывали информированное согласие.
В ходе визита рандомизации осуществляли иньекцию Релатокса® или Ботокса® под контролем электромиографии (ЭМГ; многофункциональный портативный электромиограф-электромиостимулятор «МИСТ», «Нейротех», Таганрог) с последующей термометрией через 3 ч после введения препарата и регистрацией местных и системных реакций.
Повторные визиты назначали через 1 нед, 1, 2 и 3 мес. Во время каждого визита проводили те же исследования, что и при визите рандомизации. Между визитами пациенты заполняли дневники самонаблюдения, в которых регистрировали любые отклонения в состоянии здоровья – нежелательные явления (НЯ) и/или серьезные НЯ (СНЯ). Оценка местных и системных реакций проводилась по 4-балльной шкале. К местным реакциям были отнесены кровоизлияние и раздражение кожи, боль, отечность и гиперемия в месте инъекции; к системным реакциям – головная боль, нарушение чувствительности, мышечная слабость, нарушение координации, ортостатическая гипотензия, тошнота, зуд, сыпь, артралгии, бурсит, аллергические реакции (крапивница и др.), депрессия, нарушение сна и др. Данные обследования регистрировали в первичной документации и затем переносили в индивидуальную регистрационную карту. Первичная оценка эффективности осуществлялась через 1 мес после инъекции (визит 3).
Исследование проведено в соответствии со стандартами качественной клинической практики (GCP), этическими принципами Хельсинской декларации, Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей», требованиями Федерального закона No 61-ФЗ от 12.04.2010 г. «Об обращении лекарственных средств» и правилами Национального стандарта Российской Феде- рации «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ 52379-2005) на основании разрешения Совета по этике при Министерстве здравоохранения Российской Федерации и разрешения на проведение клинических исследований Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Восстановление препаратов проводилось 0,9% раствором натрия хлорида. Препарат вводили под контролем ЭМГ с использованием иглы для ЭМГ-контроля 37,5 или 50 мм в зависимости от толщины мышц. Рас- чет дозы препарата и определение числа точек для инъекций исследователь выполнял индивидуально для каждого пациента (табл. 1).
Оценка изменения мышечного тонуса проводилась по шкале Эшворта по исследуемым паттернам, согласно протоколу клинического исследования («плечо», «локоть», «кисть», «пальцы»).
При паттерне «плечо» иньекции препарата Релатокс® проведены в сред- них дозах: m. pectoralis major – 53,04±24,37 ЕД, m. teres major – 23,39±6,81 ЕД, m. latissimus dorsi – 30,00±9,13 ЕД.
В статистическую обработку было включено 160 пациентов, получивших инъекцию препарата Релатокс® (n=80, 1-я группа) и инъекцию препарата Ботокс® (n=80, 2-я группа). Для создания базы данных применяли программу MS Excel. Статистический анализ данных выполняли с использованием методов описательной статистики, рассчитывали средние величины и ошибку средней (М±m). Для проверки гипотез проводили расчет критерия Стъюдента, статистически значимыми результаты считали при уровне значимости (p<0,05).
Результаты. После инъекции при оценке по шкале Эшворта в обеих группах отмечалось достоверное снижение спастичности (р<0,05) при всех визитах по сравнению с исходным. Так, в 1-й группе (инъекция Релатокса®) среднее значение мышечного тонуса при визите 1 составило 2,6±0,68 балла. Наибольшее снижение уровня спастичности зафиксировано при визите 3 (1,85±0,84 балла) и визите 4 (1,8±0,86 балла) – через 1 и 2 мес после инъекции. Достоверное снижение спастичности отмечено и через 3 мес к моменту визита 5 – 2,05±0,81 балла (р<0,05) по сравнению с исходным визитом, что говорит о длительности эффекта, сравнимой с таковой препарата Ботокс® (табл. 2–5).По данным шкалы Эшворта наблюдалось также достоверное уменьшение спастичности (р<0,05) при всех визитах по сравнению с исходным после иньекции в мышцы, формирующие паттерны «локоть», «кисть» и «пальцы». Средние дозы препарата составили: m. biceps brachii – 95,22±20,48 ЕД, m. brachialis – 30,95±12,46 ЕД, m. brachiora- dialis – 36,02±23,58 ЕД, m. pronator teres – 24,77±7,79 ЕД, m. flexor carpi radialis – 44,07±16,94 ЕД, m. flexor carpi ulnaris – 35,83±12,39 ЕД, m. flexor digitorum profundus – 36,48± 12,46 ЕД, m. flexor digitorum superficialis – 34,14±14,73 ЕД, m. adductor pollicis – 15,00±4,18 ЕД, m. flexor pollicis longus – 15,69±4,58 ЕД. Наибольшее снижение уровня спастичности зафиксировано при визитах 3 и 4 с сохранением эффекта до визита 5, а в группе пациентов, получивших иньекцию препарата Релатокс®, в паттерне «пальцы» наибольшее снижение уровня спастичности достигнуто к моменту визита 5 (через 3 мес после иньекции; см.табл. 2–5). Во 2-й группе (инъекция Ботокс®) использовали сопоставимые дозы (р>0,05).
Обследование по шкале DAS выявило улучшение бытовых навыков по всем показателям («гигиена», «одевание», «положение конечности» и «боль») к моменту всех визитов по сравнению с исходными значениями (p<0,05), причем наиболее выраженный эффект отмечался при визитах 3 и 4 (через 1 и 2 мес после иньекции; p<0,05) и сохранялся в течение 3 мес после инъекции (p<0,05). Достоверных различий между препаратами не выявлено (табл. 6).
Оценка по шкале ВАШ и результаты гониометрии показали во всех паттернах в обеих группах достоверное снижение выраженности болевого синдрома по сравнению с исходным уровнем, которое сохранялось до конца исследования, и увеличение объема активных и пассивных движений максимально выраженное через 1 и 2 мес после инъекции.
Оценка качества жизни пациентов по опроснику SF-36 свидетельствовала о достоверном улучшении по показателям «физическое функционирование», «интенсивность боли», «социальное функционирование», «ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием», «ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием», «психическое здоровье», «общее со- стояние здоровья» по сравнению с исходными значениями (р<0,05) у пациентов обеих групп практически на момент всех визитов. Случаев неээфективности лечения за время исследования не было.
В течение всего периода наблюдения после иньекции не выявлено значимых отклонений в результатах ЭКГ, а также при физикальном (температура тела, ЧДД, ЧСС) и неврологическом осмотре. Также не зарегистрировано СНЯ. Появление местных реакций через 3 ч после иньекции в виде боли, раздражения, отечности в месте иньекции, а также системных реакций (головная боль, нарушение чувствительности и координации, мышечная слабость) в равной степени отмечено у пациентов обеих групп. Причем при повторных осмотрах пациентов наблюдался полный регресс НЯ, что подтверждает высокую безопасность применения исследуемого препарата.
Заключение. Первое российское мультицентровое рандомизированное клиническое исследование, посвященное безопасности и эффективности препарата Релатокс® при спастичности руки после ишемического инсульта по праву занимает особое место в ряду проведенных ранее исследований препаратов БТА у пациентов со спастичностью верхней конечности. Анализ результатов этого исследования в нашей стране публикуется впервые в настоящем издании. Публикация опирается на данные, представленные группой российских экспертных центров из различных регионов страны, принимавших участие в реализации этого проекта.
Впервые проанализированы клинические результаты применения отечественного препарата Релатокс®, показаны его хорошая переносимость и высокий профиль безопасности (отсутствие изменений в результатах лабораторных и инструментальных тестов, малое количество НЯ и полное отсутствие СНЯ) на популяции российских пациентов. Эффективность же препарата проявилась не только в снижении мышечного тонуса, увеличении обьема активных и пассивных движений, но и в уменьшении уровня инвалидизации и боли, улучшении качества жизни пациентов после иньекции.
И хотя данное исследование выполнено на небольшом количестве пациентов и является сравнительным, а не плацебоконтролируемым, полученные результаты позволяют рекомендовать препарат Релатокс® для практического здравоохранения с целью лечения спастичности верхней конечности после ишемического инсульта. Безусловно, Релатокс® является новым препаратом на российском рынке, многие вопросы пока остаются неизученными и требуют проведения дальнейших детальных исследований для получения более точной и обьективной информации об оптимальных доpах, максимально допустимых дозах, количестве точек иньекции в каждую мышцу, длительности эффекта и др.
Крайне важно также довести результаты проведенного исследования до целевой российской медицинской аудитории для большей осведомленности клиницистов о новом препарате, безопасности и эффективности его использования.
Опыт, полученный в этом первом мультицентровом исследовании на территории Российской Федерации будет успешно экстраполирован в практическое здравоохранение и внедрен в схемы реабилитации больных со спастичностью верхней конечности после ишемического инсульта.
Исследование проведено при поддержке Федерального государственного предприятия Научно-производственное объединение «Микроген» Минздрава России, филиал предприятия в г. Уфе «Иммунопрепарат». Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
Литература.
1. Стаховская ЛВ, Клочихина ОА, Богаты- рева МД, Коваленко ВВ. Эпидемиология инсульта в России по результатам террито- риально-популяционного регистра (2009— 2010). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013;113(5):4-10. [Stakhovskaya LV, Klochikhina OA, Bogatyreva MD, Kovalenko VV. Epidemiology of stroke in Russia according to the results of the territorial-population registry (2009–2010). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsa- kova. 2013;113(5):4-10. (InRuss.)].
2. Скворцова ВИ, Стаховская ЛВ, Айриян НЮ. Эпидемиология инсульта в Российской Федерации. Consilium Medicum. 2005;(1):10-2. [Skvortsova VI, Stakhovskaya LV, Airiyan NYu. Epidemiology of stroke in the Russian Federation. Consilium Medicum. 2005;(1):10-2. (In Russ.)].
3. Lance JW. Symposium synopsis. In: Feldman R, Young R, Koella W, editors. Disordered motor control. Chicago: Year Book Medical Publishers; 1980. P. 485–94.
4. Gracies JM. Pathophysiology of spastic paresis. II: Emergence of muscle overactivity. Muscle Nerve. 2005 May;31(5):552-71.
5. Mayer NH. Clinicophysiologic concepts of spasticity and motor dysfunction in adults with an upper motoneuron lesion. Muscle Nerve Suppl. 1997;6:S1-13.
6. Lundstrom E, Smits A, Borg J, Terent A. Four-fold increase in direct costs of stroke survivors with spasticity compared with stroke survivors without spasticity: the first year after the event. Stroke. 2010 Feb;41(2):319-24. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.558619. Epub 2009 Dec 31.
7. Lundstrom E, Smits A, Terent A, Borg J. Time-course and determinants of spasticity during the first six months following first-ever stroke. J Rehabil Med. 2010 Apr;42(4):296-301. doi: 10.2340/16501977-0509.
8. Lundstrom E, Terent A, Borg J. Prevalence of disabling spasticity 1 year after first-ever stroke. Eur J Neurol. 2008 Jun;15(6):533-9. doi: 10.1111/j.1468-1331.2008.02114.x. Epub 2008 Mar 18.
9. Sheean G. The neurophysiology of spasticity. In: Barnes MP, Johnson GR, Editors. Upper Motor Neurone Syndrome and Spasticity. New York: Cambridge University Press; 2008. P. 9–63.
10. Shaw LC, Price CI, van Wijck FM, et al. Botulinum Toxin for the Upper Limb after Stroke (BoTULS) Trial: effect on impairment, activity limitation, and pain. Stroke. 2011 May; 42(5):1371-9. doi: 10.1161/STROKEAHA. 110.582197. Epub 2011 Mar 17.
11. Royal College of Physicians, British Society of Rehabilitation Medicine, Chartered Society of Physiotherapy, Neurology A.o.C.P.I.i. Spasticity in adults: management using botu- linum toxin. National guidelines. London: RCP; 2009.
12. Хатькова СЕ, Орлова ОР, Тимербаева СЛ, Познякова ЕВ. Оценка клинического профиля пациентов со спа- стичностью верхней конечности, которым показаны инъекции ботулинического ток- сина типа А (по данным международного исследования). Журнал неврологии и психи- атрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(8):23-6. [Khat'kova SE, Orlova OR, Timerbaeva SL, Poznyakova EV. Assessment of the clinical pro- file of patients with spasticity of the upper limb, which shows the injection of botulinum toxin type A (according to international survey).
Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsa- kova. 2011;111(8):23-6. (In Russ.)].
13. Gracies JM, Brashear A, Jech R, et al. Safety and efficacy of abobotulinumtoxinA for hemiparesis in adults with upper limb spasticity after stroke or traumatic brain injury: a double- blind randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2015 Oct;14(10):992-1001.
doi: 10.1016/S1474-4422(15)00216-1. Epub 2015 Aug 26.
14. Bensmail D, Robertson JV, Fermanian C, Roby-Brami A. Botulinum toxin to treat upper- limb spasticity in hemiparetic patients: analysis of function and kinematics of reaching move- ments. Neurorehabil Neural Repair. 2010 Mar-Apr;24(3):273-81. doi: 10.1177/ 1545968309347682. Epub 2010 Jan 12.
15. Brashear A. Spasticity: diagnosis and man- agement. 2nd ed. New York: Demos Medical Publishing; 2016.
16. Winstein CJ, Stein J, Arena R, et al Guidelines for Adult Stroke Rehabilitation and Recovery: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2016 Jun;47(6):e98-e169.
doi: 10.1161/STR.0000000000000098. Epub 2016 May 4.
17. Wissel J, Ward AB, Erztgaard P, et al. European consensus table on the use of botu- linum toxin type A in adult spasticity. J Rehabil Med. 2009 Jan;41(1):13-25. doi: 10.2340/ 16501977-0303.
18. Simpson DM, Hallett M, Ashman EJ, et al. Practice guideline update summary: Botulinum neurotoxin for the treatment of blepharospasm, cervical dystonia, adult spasticity, and headache: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2016 May 10;86(19):1818-26. doi: 10.1212/WNL. 0000000000002560. Epub 2016 Apr 18.
19. Куликов АЮ, Угрехелидзе ДТ. Фармако- экономическое исследование применения препаратов ботулинического токсина притерапии постинсультной спастичности верхней конечности. Фармакоэкономика: Теория и практика. 2014;2(3):28-37. [Kulikov AYu, Ugrekhelidze DT. Pharmaco-
economic study of the use of botulinum toxin in the treatment of post-stroke spasticity of the upper limb. Farmakoekonomika: Teoriya i prak- tika. 2014;2(3):28-37. (In Russ.)].
20. Орлова ОР, Тимербаева СЛ, Хатькова СЕ и др. Ботулинотерапия в клинической прак- тике. В кн.: Голубев ВЛ, редактор. Избран- ные лекции по неврологии. Том 2. Москва: МЕДпресс-информ; 2012. С. 81-103. [Orlova OR, Timerbaeva SL, Khat'kova SE, et al. Botulinum toxin therapy in clinical practice.
In: Golubev VL, editor. Izbrannye lektsii po nevrologii. Tom 2 [Selected lectures in neurology. Vol.2]. Moscow: MEDpress-inform; 2012. P. 81-103.]
21. Хатькова СЕ, Конева ЕС, Сидякина ИВ. Комплексная реабилитация больных с по- стинсультной спастичностью руки. Практи- ческое руководство для врачей. Москва: ФГБУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздравсоцразвития России; 2011. [Khat'kova SE, Koneva ES, Sidyakina IV. Kompleksnaya reabilitatsiya bol'nykh s postin- sul'tnoi spastichnost'yu ruki . Prakticheskoe rukovodstvo dlya vrachei [Comprehensive reha- bilitation of patients with post-stroke spasticity of the hand. A practical guide for physicians]. Moscow: FGBU «Lechebno-reabilitatsionnyi tsentr» Minzdravsotsrazvitiya Rossii; 2011.]
22. Хатькова СЕ, Орлова ОР, Боцина АЮ и др. Основные принципы ведения пациентов с нарушением тонуса после очагового повре- ждения головного мозга. Consilium Medicum. 2016;18(2.1):25–33. [Khat'kova SE, Orlova OR, Botsina AYu, et al. The basic prin- ciples of managing the patients with impaired tone after focal brain damage. Consilium Medicum. 2016;18(2.1):25–33. (In Russ.)].
23. Райцева СС. Особенности проведения эстетической ботулинотерапии препаратом Релатокс®. Клинический опыт. Метаморфо- зы. 2017; (17):74-91. [Raitseva SS. The features of the aesthetic botulinum toxin therapy with Relatox®. Clinical experience. Metamorfozy. 2017; (17):74-91. (In Russ.)].